Комедийная кинокартина «Он, я и его друзья» рассказывает о счастливой паре молодоженов, которые совсем недавно связали себя узами брака. Начинающая учительница Молли и специалист по строительству Карл начинают совместную жизнь в собственном домике, но тут на пороге их семейного гнездышка появляется лучший друг детства Карла Рэндольф Дюпри. Ребята просто вынуждены пригласить его пожить с ними, так как у него случился ряд неприятностей, в которых некоторым косвенным образом виноваты и они. Ведь отлучившись на свадьбу друзей и проведя период переездов и самого свадебного торжества вместе с молодоженами на Гавайях, он потерял работу, и его выгнали с арендуемой квартиры. Конечно, Карл и Молли соглашаются приютить друга семьи на неопределенное время. Но вместо того, чтобы активно приступить к решению проблем насущных, заняться поиском работы и новой квартиры, Рэндольф ведет разгульный образ жизни, злоупотребляя гостеприимством. Дюпри веселится по-полной — заказывает платные каналы по кабельному НВО, приводит в дом женщин. Одну из пассий навязчивого квартиранта, школьного библиотекаря, новобрачные застают в самый неподходящий момент, голую и измазанную маслом, из подаренной молодым на свадьбу масленки. Отсутствие каких-либо норм приличия друга детства приводит Молли в бешенство, она понимает, избавится от навязчивого сожителя будет не так уж просто. На этом приключения героев далеко не заканчиваются, друзья постоянно попадают в комичные ситуации, и молодоженам все труднее и труднее сохранять спокойствие.