В начале 20-го века, некий ученный пытался доказать, что человеческая душа весит 21 грамм. Его теория научно не подтвердилась, но именно «21 грамм» стало названием психологической драмы о хрупкости человеческой натуры и о том, как легко можно проститься с душой, даже при жизни.
В картине переплетаются судьбы трех совершенно посторонних людей. О существовании друг друга они узнают лишь по воле судьбы. Джек Джордан — бывший заключенный, который подался в веру и пытается справиться с алкогольной и наркотической зависимостью. Пол Риверс — математик с критическим состоянием сердца. Если ему не будет пересажено донорское сердце в ближайшее время, он больше месяца не проживет. Кристин Пек — раньше так же употребляла наркотики, но теперь вела нормальную жизнь с любящим мужем и двумя дочерьми. Она стала примером для дочерей и очень любила их и своего мужа.
Истории этих трех разных людей пересекаются в тот вечер, когда по несчастливой случайности Джек убивает мужа и детей Кристин и сердце покойного назначают для пересадки Полу.
Жизнь этих троих меняется в корни, и былые ценности перестают иметь значение. Как избавится от чувства вины Джеку, а Кристин от вновь приобретенной наркотической зависимости? Сможет ли Пол приобрести новую жизнь и помочь Кристин справится с горем?