«Тельма и Луиза» — комедийная драма, повествующая о жизни двух подруг, уставших от быта и обыденности, царящей в их жизни. Тельма Диккинсон – домохозяйка, живущая с тираничным и властным мужем Дериллом. Она устала от мужа, который, по сути, совсем не похож на взрослого и умного человека, это, скорее, большой ребенок, его требований и семейных обязанностей. Луиза Сойер – лучшая подруга Тельмы – также устала от обыденности жизни. Она работает официанткой в местной забегаловке, а ее парень выступает с концертами в барах и ресторанах. В один прекрасный момент он понимают, что пресытились такой жизнью, возмущение девушек доходит до предела и, чтобы не испортить все окончательно, они решают отправиться в небольшой отпуск. Девушки отправляются отдыхать вдвоем, оставив заботы и нерадивых кавалеров дома. Но отпуск оказывается слишком непредсказуемым и опасным.
В кантри-клубе, где останавливаются девушки, Луиза, спасая жизнь подруги, убивает человека. После этого обе понимают, что теперь у них есть одна дорога – в Мексику. Луиза просит своего парня перечислить все сбережения в ближайший банк, однако им не удается сохранить эти деньги. Очарованная вечным студентом Джей Ди, Тельма становится его жертвой, который, соблазнив девушку, убирается восвояси, прихватив с собой все их сбережения. Тем временем полиция разыскивает девушек, что вынуждает их торопиться. Совершив ограбление магазина, девушки следуют в Мексику, которая становится их единственным шансом на спасение.
Следователь Хэл Слокамб, искренне сочувствующий девушкам, в беседе с Тельмой уговаривает их сдаться, однако подруги не согласны с таким поворотом сюжета. Следуя к своей цели, они нападают на полицейского, остановившего их за превышение скорости, а позже «наказывают» дальнобойщика, позволившего себе оскорбить девушек. И вот они перед выбором: сдаться и оказаться в руках полиции или бороться за свою свободу до конца…